Nguyễn Thiến là bạn học của Nguyễn Bỉnh Khiêm, cha của Nguyễn Quyện[1] là danh tướng trụ cột của nhà Mạc và tướng Nguyễn Miễn. Ông rất quý trọng, tin phục và giao du thân tình với Nguyễn Bỉnh Khiêm. Ông được Trạng Trình đánh giá là người "thành tín, chính trực, hiểu biết nhiều". Nguyễn Bỉnh Khiêm đã từng ở nhờ nhà Nguyễn Thiến và làm thầy dạy cho Nguyễn Quyện trước khi đỗ Trạng nguyên năm Ất Hợi (1535).

Nguyễn Thiến được nhà Mạc trọng dụng. Ông cùng Thái tể Lê Bá Ly là thông gia. Sau khi vua sáng Mạc Đăng Doanh mất (1540), Thượng hoàng Mạc Đăng Dung đau buồn mà chết (1541), vua Mạc Phúc Hải cũng chết yểu (1546). Nhà Mạc biến loạn. Nội bộ lục đục. Năm 1550, Thái tể Lê Bá Ly mâu thuẫn với cha con sủng thần Phạm Quỳnh - Phạm Dao và bọn loạn thần Nguyễn Văn Thái, Đặng Văn Trị,... từ ngấm ngầm đến chia rẽ, đối địch. Thượng thư Nguyễn Thiến đứng về phía Thái tể Bá Ly. Khiêm vương Mạc Kính Điển phụ chính đại thần lo phe phái mạnh của Mạc Chính Trung và có ơn với nhà Phạm Quỳnh, nên không làm chủ được chính sự. Vua Mạc Phúc Nguyên còn trẻ lại tin lời xúc xiểm của loạn thần. Cha con Phạm Quỳnh, Phạm Dao đã bất ngờ đưa quân cấm vệ đến vây dinh Thái tể Lê Bá Ly và Thượng thư Nguyễn Thiến. Hai ông trốn thoát ra được đã đem binh Sơn Tây và Kinh Bắc về đánh lại quân của Phạm Quỳnh và Phạm Dao. Vua Mạc Phúc Nguyên trốn ra ngoài thành và xuôi thuyền bí mật về Kinh Dương để gặp Mạc Kính Điển. Trong tình thế cấp bách, Lê Bá Ly và Nguyễn Thiến đã không kịp hỏi kế Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm mà vội dẫn gia quyến đi suốt đêm trốn vào ải Thanh Hoa xin hàng nhà Lê. Trong các con đi theo có Nguyễn Quyện và nhiều người đang làm tướng triều Mạc như Phổ quận công Lê Khắc Thận, Nguyễn Miễn... Mỗi người đem hơn trăm quân bản bộ.[2]

Nguyễn Thiến và Lê Bá Ly về theo nhà Lê vẫn được giữ nguyên tước hiệu cũ và đã làm tổn thất đặc biệt nghiêm trọng nguyên khí của nhà Mạc trong sự kiện này. Tháng 3 năm 1551, Trịnh Kiểm đem một vạn quân, cử Lê Ba Ly, Nguyễn Quyện, Lê Khắc Thận làm tiên phong, phối hợp chặt chẽ với Vũ Văn Mật tiến đánh Tuyên Quang, sau đó thọc về đánh chiếm kinh thành Thăng Long. Quân Mạc thua chạy. Trịnh Kiểm chiếm được kinh thành nhưng ông lường được binh lực nhà Mạc còn rất mạnh trong khi vùng đất căn bản của Nam triều đang để ngỏ nên đã kéo quân vào lại Thanh Hoa.

Nguyễn Bỉnh Khiêm vì nhà Mạc đã làm bài thơ gửi cho Nguyễn Thiến với ý thuyết phục ông trở về với nhà Mạc, trong đó có câu:

Cố ngã tồn cô duy nghĩa tạiTri quân xử biến khá cam tâm......Vận chuyển nhất chu ly phục hợpTràng giang khởi hữu han đông namTa giúp con côi vì nghĩa trọngÔng khi xử biến khá cam lòng

.........

Vận chuyển một vòng tan lại hợpTrường giang đâu có hạn đông nam

Nguyễn Thiến xem thư, trong lòng cảm thấy bứt rứt.

Năm 1557, cả Lê Bá Ly và Nguyễn Thiến cùng mất ở Thanh Hoá.[3] Các con ông là Nguyễn Quyện, Nguyễn Miễn đã cùng nhau trở về theo lại nhà Mạc[3] và Nguyễn Quyện trở thành danh tướng dưới quyền Mạc Kính Điển.